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Pard3/JamC 的 Siah2 拮抗作用調(diào)節(jié) Ntn1-Dcc 信號傳導(dǎo)以調(diào)節(jié)小腦顆粒神經(jīng)元生發(fā)區(qū)退出

離開生發(fā)區(qū) （GZ） 會(huì)啟動(dòng)一連串事件，促進(jìn)神經(jīng)元成熟和回路組裝。發(fā)育中的神經(jīng)元及其祖細(xì)胞必須解釋各種生態(tài)位信號，例如形態(tài)發(fā)生素、引導(dǎo)分子、細(xì)胞外基質(zhì)成分和粘附線索，才能在這個(gè)區(qū)域?qū)Ш?。小鼠大腦中的分化神經(jīng)元在退出 GZ 時(shí)如何與其細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制整合和適應(yīng)多個(gè)細(xì)胞外源性生態(tài)位線索尚不清楚。我們建立了細(xì)胞極性調(diào)節(jié)粘附和 Netrin-1 信號傳導(dǎo)之間的合作，該信號傳導(dǎo)包括一個(gè)重合檢測電路，將成熟神經(jīng)元從其 GZ 中排斥。在這個(gè)回路中，分配缺...

幽閉杏仁核和古皮層神經(jīng)元和回路的規(guī)格

幽閉-杏仁核復(fù)合體和梨狀皮層 （PIR;構(gòu)成古皮層的一部分） 中的腹外側(cè) （VLp） 興奮性神經(jīng)元與前額葉皮層 （PFC） 形成相互連接，整合認(rèn)知和感覺信息，從而產(chǎn)生適應(yīng)性行為1,2,3,4,5.這些回路的早期生活中斷與神經(jīng)精神疾病有關(guān)4,5,6,7,8，強(qiáng)調(diào)了了解他們發(fā)展的重要性。在這里，我們揭示了轉(zhuǎn)錄因子 SOX4、SOX11 和 TFAP2D 在這些興奮性神經(jīng)元的發(fā)育、身份和 PFC 連接中起著關(guān)鍵作用。有絲分裂后興奮性神經(jīng)元中 ...

細(xì)菌轉(zhuǎn)錄因子 TetR 的高度堅(jiān)固但可導(dǎo)航的調(diào)控環(huán)境

轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn) （TFBS） 是進(jìn)化創(chuàng)新的重要來源。通過繪制 TFBS 自適應(yīng)景觀，可以了解進(jìn)化如何導(dǎo)航此類地點(diǎn)的序列空間。在這樣的環(huán)境中，單個(gè)位置對應(yīng)于由轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的 TFBS。該位置的升高對應(yīng)于序列傳遞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控強(qiáng)度。在這里，我們開發(fā)了一種體內(nèi)大規(guī)模平行報(bào)告基因測定法來繪制細(xì)菌 TFBS 的景觀。我們將該測定應(yīng)用于 TetR 阻遏物，其已知的 TFBS 很少。我們量化了 17,765 個(gè) TFBS 的轉(zhuǎn)錄抑制強(qiáng)度，并表明所得景觀...

GAP43 的不穩(wěn)定變體導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育缺陷

生長相關(guān)蛋白 43 （GAP43） 是一種膜相關(guān)磷蛋白，主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，控制軸突生長、分支和尋路。雖然已經(jīng)報(bào)道了 GAP43 與人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)聯(lián)，但其潛在機(jī)制在很大程度上仍然未知。我們對一名患有智力障礙 （ID）、神經(jīng)發(fā)育障礙、身材矮小和骨骼異常（如腿部左右差異和手指畸形）的患者進(jìn)行了全外顯子組測序，并確定了 GAP43 基因的雜合錯(cuò)義變異 [NM_001130064.2： c.436G A/p.（E146K）]。變體...

基于可激發(fā)的 Ras 動(dòng)力學(xué)篩選顯示 RasGEFX 是巨胞飲作用和隨機(jī)細(xì)胞遷移所必需的

真核生物趨化性的興奮系統(tǒng)可以自發(fā)產(chǎn)生 Ras-GTP 富集結(jié)構(gòu)域的不對稱信號，以在沒有指導(dǎo)線索的情況下驅(qū)動(dòng)隨機(jī)細(xì)胞遷移。然而，負(fù)責(zé)自發(fā)信號產(chǎn)生的分子仍然難以捉摸。在這里，我們通過 Ras-GTP 時(shí)空動(dòng)力學(xué)的活細(xì)胞成像和分層聚類來表征在盤柄網(wǎng)柄網(wǎng)中編碼的 RasGEFs，發(fā)現(xiàn) RasGEFX 主要是自發(fā)產(chǎn)生 Ras-GTP 富集結(jié)構(gòu)域所必需的，并且對于與饑餓細(xì)胞中的 RasGEFB/M/U 結(jié)合的隨機(jī)遷移至關(guān)重要，并且它們對于趨化趨化因...

E2-Ub-R74G 策略揭示了活細(xì)胞中 E2 特異性泛素偶聯(lián)曲線

E2 泛素 （Ub） 偶聯(lián)酶主要確定 Ub 偶聯(lián)為 Ub-異肽（賴氨酸）、Ub-氧酯（絲氨酸/蘇氨酸）或 Ub-硫酯（半胱氨酸）。然而，細(xì)胞內(nèi)的 E2 特異性 Ub 偶聯(lián)曲線仍然難以捉摸。在這里，我們開發(fā)了融合 E2-Ub-R74G 分析 （FUSEP） 策略，以訪問具有氨基酸分辨率的細(xì)胞中的 E2 特異性 Ub 偶聯(lián)曲線。探針特異性亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸修飾的 Ub 殘余物能夠?qū)Ψ琴嚢彼?Ub 偶聯(lián)進(jìn)行系統(tǒng)研究，并提供位點(diǎn)特異...

MARTRE 家族蛋白負(fù)向調(diào)節(jié) CCR4-NOT 活性，以保護(hù) poly（A） 尾長并促進(jìn)母體 mRNA 的翻譯

哺乳動(dòng)物的早期胚胎發(fā)育需要翻譯從卵母細(xì)胞遺傳的母體 mRNA。雖然 poly （A） 尾長會(huì)影響卵母細(xì)胞到胚胎轉(zhuǎn)化 （OET） 期間的 mRNA 翻譯效率，但調(diào)節(jié)母體 RNA poly （A） 尾長的分子機(jī)制尚不完全清楚。在這項(xiàng)研究中，我們確定了 MARTRE，一個(gè)以前未表征的蛋白質(zhì)家族 （MARTRE1-MARTRE6），作為小鼠 OET 期間表達(dá)的調(diào)節(jié) poly （A） 尾長的調(diào)節(jié)因子。MARTRE 通過與脫腺苷酶 CCR4-NOT...

正交 RNA 復(fù)制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)定向進(jìn)化和達(dá)爾文適應(yīng)

哺乳動(dòng)物細(xì)胞的定向進(jìn)化為推進(jìn)合成生物學(xué)應(yīng)用提供了一種強(qiáng)大的方法。然而，現(xiàn)有的基于哺乳動(dòng)物的定向進(jìn)化方法面臨巨大的瓶頸，包括宿主基因組干擾、小文庫大小和不受控制的誘變。在這里，我們設(shè)計(jì)了一個(gè)正交的 α 病毒 RNA 復(fù)制系統(tǒng)來進(jìn)化基于 RNA 的設(shè)備，從而在增殖的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中實(shí)現(xiàn) RNA 復(fù)制酶輔助連續(xù)進(jìn)化 （REPLACE）。該系統(tǒng)通過復(fù)制酶限制的復(fù)制和誘導(dǎo)誘變模式產(chǎn)生一個(gè)大型的、連續(xù)多樣化的復(fù)制 RNA 文庫。使用 REPLACE，...

SYK 融合激酶中 N 末端區(qū)域的差異調(diào)節(jié)作用揭示了 ITK-SYK 獨(dú)特的激活誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)位

ITK-SYK 和 TEL-SYK（也稱為 ETV6-SYK）是人致瘤嵌合蛋白，分別包含 SYK 的激酶區(qū)和 ITK 的膜靶向、N 末端、PH-TH 結(jié)構(gòu)域雙峰或 TEL 的二聚化 SAM-PNT 結(jié)構(gòu)域。ITK-SYK 導(dǎo)致外周 T 細(xì)胞淋巴瘤，而 TEL-SYK 見于骨髓增生異常綜合征。BTK 是一種與 ITK 高度相關(guān)的激酶，為了進(jìn)一步描述 N 端的作用，我們生成了相應(yīng)的融合激酶 BTK-SYK。通過生成和分析這些融合激酶，我們旨...

瓊脂糖水凝膠介導(dǎo)的電穿孔方法，用于在氣液界面培養(yǎng)的視網(wǎng)膜組織

在氣液界面培養(yǎng)離體視網(wǎng)膜和其他組織以實(shí)現(xiàn)更有效的氣體交換是有利的。然而，將基因遞送到這些培養(yǎng)物可能具有挑戰(zhàn)性。電穿孔是一種快速而穩(wěn)定的基因遞送方法，但通常需要浸沒在液體緩沖液中以使電流流動(dòng)。我們開發(fā)了一種無浸沒電穿孔技術(shù)，該技術(shù)在正電極和視網(wǎng)膜之間包含一個(gè)瓊脂糖水凝膠盤。在長時(shí)間培養(yǎng)后，視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)元和 Müller 膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)染的傾向增加。我們還觀察到電刺激后 BrdU 在 Müller 膠質(zhì)細(xì)胞中摻入的增加，以及從具有不同啟動(dòng)子的表...

通過連續(xù)微流控電穿孔芯片擴(kuò)大 CRISPR/Cas9 基因編輯的細(xì)胞數(shù)量

CRISPR/Cas9 介導(dǎo)的基因編輯為多種疾病提供了有前途且安全的治療選擇。在短時(shí)間內(nèi)有效獲取大量基因編輯治療細(xì)胞的技術(shù)難題阻礙了 CRISPR/Cas9 介導(dǎo)的基因編輯的廣泛臨床應(yīng)用。在此，已經(jīng)開發(fā)了一種大容量連續(xù)電穿孔芯片 （LaViE-Chip） 來應(yīng)對獲取足夠數(shù)量的基因編輯細(xì)胞用于 CRISPR/Cas9 基因編輯的挑戰(zhàn)。通過并聯(lián)多個(gè)相對較窄的微流體通道，兩個(gè)簡單的片外電極在細(xì)胞流體積和電場均勻性之間實(shí)現(xiàn)了令人滿意的平衡，這也...

合成的固有無序蛋白質(zhì)融合標(biāo)簽，可增強(qiáng)蛋白質(zhì)溶解度

我們報(bào)道了小 （20 kDa） 和高可溶性合成固有無序蛋白 （SynIDP） 的從頭設(shè)計(jì)，這些蛋白賦予融合伴侶溶解度，而對融合蛋白活性的影響最小。為了鑒定高度可溶的 SynIDP，我們利用一鍋法基因合成技術(shù)創(chuàng)建了一個(gè)混合基因文庫，以創(chuàng)建一個(gè)編碼 SynIDP 的大型重復(fù)基因文庫。我們從該基因文庫中鑒定了三個(gè)小 （20 kDa） 和高可溶性 SynIDP，它們?nèi)狈Χ壗Y(jié)構(gòu)且具有高溶劑化。這些 SynIDP 與三種已知包涵體形成蛋白的重組融...